Способности удхк предотвращать онкогенез — лечим печень

Новые аспекты клинического применения УДХК: выходя за грани гепатопротекции

Способности УДХК предотвращать онкогенез - Лечим печень

Т. Л. Можина, к. м. н., ГУ «Национальный институт терапии им. Л. Т. Малой НАМН Украины»,
г. Харьков

Тщательное изучение механизмов действия урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) привело к быстрой эволюции показаний к назначению этого медикамента от проведения химического литолиза при желчнокаменной болезни до препарата первой линии в лечении первичного билиарного холангита и неотъемлемой составляющей гепатопротекторной терапии при различных хронических заболеваниях печени.

Многогранность фармакологических свойств УДХК явилась основанием для принципиального пересмотра подходов к ее применению исключительно в гастроэнтерологической практике, в настоящее время спектр терапевтических возможностей УДХК значительно расширился и включает канцеропревенцию, кардиопротекцию и профилактику веноокклюзионной болезни (ВОБ) печени.

Онкопревенция

УДХК может использоваться в качестве эффективного канцеропревентивного средства.

Результаты экспериментальных и клинических исследований подтвердили способность УДХК противодействовать появлению различных предопухолевых изменений при различных заболеваниях печени: холестазе, стеатозе, стеатогепатите, фиброзе, очаговом некрозе гепатоцитов (Кляритская И. Л. и соавт.

, 2016). В настоящее время появились работы, доказывающие целесообразность применения УДХК не только для профилактики гепатоканцерогенеза, но и с целью предупреждения возникновения опухолей других локализаций.

Пищевод Барретта

Современная стратегия первичной профилактики пищевода Барретта заключается в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) посредством назначения ингибиторов протонной помпы (ИПП) и проведения эндоскопического наблюдения за степенью дисплазии.

К сожалению, эта тактика не во всех случаях является эффективной и распространенность аденокарциномы пищевода во всем мире продолжает прогрессивно возрас­тать.

Некоторые ученые объясняют неэффективность первичной профилактики пищевода Барретта с позиций цитокин-опосредованного воспаления – основного патогенетического механизма развития рефлюкс-эзофагита.

Сторонники этой тео­рии говорят о недостаточности одного контроля уровня соляной кислоты при помощи ИПП и настаивают на необходимости предупреждения цитокинопосредованного воспаления посредством применения УДХК.

R. Souza и соавт. (2016) считают, что УДХК может уменьшать явления генотоксичности за счет увеличения экспрессии антиоксидантных ферментов (глутатион пероксидазы‑1, каталазы, SOD1 и SOD2), препятствуя, таким образом, повреждению дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и активации NF-κB у больных пищеводом Барретта.

К такому выводу ученые пришли, проанализировав результаты проведенного ими трансляционного исследования, в котором приняли участие пациенты с пищеводом Барретта. В соответствии с дизайном исследования одним участникам в качестве хемопревенции рекомендовали пероральный прием УДХК (10 мг/кг) на протяжении 8 нед, другим этот препарат не назначали.

Спустя 8 нед проводили эндоскопическое исследование, при этом перед получением биоптатов слизистую пищевода предварительно орошали раствором деоксихолевой кислоты / УДХК.

Оказалось, что орошение пищевода деоксихолевой кислотой у больных, не получавших УДХК, сопровождалось значимым возрастанием уровня повреждения ДНК и активации NF-κB, тогда как воздействие этой токсичной желчной кислоты на слизистую пищевода у пациентов, принимавших УДХК, не вызывало нарушения структуры ДНК или активацию NF-κB.

Более того, пероральный прием УДХК ассоциировался с достоверным увеличением уровня экспрессии глутатион пероксидазы‑1 и каталазы. Основываясь на полученных результатах, R.

 Souza и коллеги считают, что пероральная терапия УДХК позволяет усилить антиоксидантную защиту и защитить слизистую пищевода от повреждения, индуцированного ГЭРБ, и предотвратить возникновение пищевода Барретта. Авторы полагают, что стандарты терапии ГЭРБ в ближайшем будущем будут пересмотрены и в международных руководствах появятся положения, предусматривающие блокаду канцерогенного действия не только соляной, но и желчных кислот посредством назначения УДХК.

М. Abdel-Latif и соавт. (2016) разделяют мнение своих американских коллег, полагая, что УДХК ингибирует ДНК-индуцируемый сигнальный путь онкогенеза в клетках пищевода, проявляя тем самым хемопротекторные свойства в отношении аденокарциномы пищевода.

Колоректальный рак

Колоректальный рак (КРР) занимает третье место в мире по частоте встречаемости среди всех злокачественных новообразований у мужчин и второе место у женщин.

Высокий уровень смертности, низкие показатели выживаемости при распространенных формах КРР указывают на необходимость проведения более агрессивной онкопревенции.

Одним из эффективных способов предупреждения КРР может быть химиопрофилактика с использованием УДХК: результаты экспериментальных, клинических и популяционных исследований убедительно доказывают целесо­образность использования этого препарата.

Например, Е. Kim и соавт. (2017) утверждают, что УДХК подавляет пролиферацию раковых клеток толстого кишечника в условиях in vitro. Обработав две линии раковых клеток толстого кишечника (НТ29 и НСТ116) раствором УДХК, исследователи установили, что данная мера способствовала уменьшению общего количества неопластических клеток, но не влияла на число погибших клеток.

Кроме того, УДХК ингибировала G1/S и G2/M фазы митотического цикла в изучаемых линиях клеток, уменьшала экспрессию ингибиторов клеточного цикла (р27 и р21), снижала уровень экспрессии СDK2, CDK4 и CDK6, регулировала синтез внутриклеточных активных форм кислорода, индуцировала активацию Erk1/2, а также угнетала образование стволовых опухолевых клеток толстого кишечника.

Способность УДХК модифицировать риск КРР у больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) подтверждена в ряде систематических обзоров и мета­анализов. S.

 Singh и коллеги (2013), авторы метаанализа 8 исследований (5 обсервационных, 3 рандомизированно- контролируемых исследований – РКИ), выявили 177 случаев КРР у 763 больных ВЗК, ассоциированных с первичным склерозирующим холангитом.

Ученые зафиксировали статистически значимый хемопротекторный эффект УДХК в отношении вероятности возникновения колоректальных нео­плазий (КРР и/или дисплазии высокой степени; относительный риск (ОР) 0,35; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,17-0,73). По мнению S.

 Singh и соавт., добиться наиболее значимого снижения риска колоректальных неоплазий можно при помощи небольших (8-15 мг/кг/сут) доз УДХК (ОР 0,19; 95% ДИ 0,08-0,49).

Еще одним немаловажным доказательством противоопухолевых свойств УДХК являются результаты недавно опубликованного национального когортного исследования, выполненного тайваньскими учеными под руководством W. Huang (2016). Это исследование проводилось на протяжении 10 лет (с 2000 по 2010 гг.

), в нем приняли участие пациенты с разнообразной гепатобилиарной патологией (вирусные гепатиты, холелитиаз, алкогольная болезнь печени).

Больных условно разделили на две когорты: в состав первой вошли пациенты, принявшие за время наб­людения ≥28 кумулятивных установленных суточных доз УДХК (n=7119), вторую группу составили лица, не получавшие терапию УДХК (n=14 238). Пациентов наблюдали до 31 декабря 2010 г. или до выявления КРР.

На протяжении 109 312 человеко-лет (в среднем 5 лет) у 121 больного диагностирован КРР, из них 28 пациентов принимали УДХК (76,7 на 100 тыс. человеко-лет) и 93 участника не получали этот препарат (127,7 на 100 тыс. человеко-лет; р=0,0169).

Приняв во внимание возраст больных, ученые установили, что прием УДХК позволял снизить риск развития КРР (отношение шансов (ОШ) 0,60; 95% ДИ 0,39-0,92).

Значения скорректированного ОШ возникновения КРР у пациентов, принявших 28-180, 181-365 и >365 кумулятивных установленных суточных доз УДХК, составили соответственно 0,55 (95% ДИ 0,35-0,89), 0,89 (95% ДИ 0,36-2,20) и 0,63 (95% ДИ 0,16-0,23) по сравнению с лицами, не принимавшими этот препарат. В ближайшем будущем, по мнению авторов этого популяционного исследования, необходимо определить минимально эффективную дозу УДХК и активно использовать ее для профилактики КРР у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Рак предстательной железы

Ранее неоднократно высказывались предположения, что предотвратить развитие одного из самых распространенных онкологических заболеваний у мужчин – рака предстательной железы – можно при помощи УДХК. Эти гипотезы основывались преимущественно на результатах экспериментальных исследований H. Choi и соавт. (2003). Недавно эти смелые предположения подтвердили W. Lee и коллеги (2017).

Поместив человеческие опухолевые клетки предстательной железы линии DU145 в раствор УДХК, ученые зафиксировали достоверное замедление роста и пролиферации неопластически измененных клеток. УДХК способствовала уменьшению размера опухолевых клеток и количества цитоплазматических пузырьков, а также накоплению клеток в суб-G1 фазе клеточного цикла.

УДХК активировала каспазу 8, усиливала экспрессию лиганда, родственного фактору некроза опухоли и индуцирующего апоптоз (TRAIL), а также рецепторов клеточной смерти DR4, DR5, при этом уменьшала экспрессию Всl-xL. Основываясь на полученных данных, W. Lee и соавт.

считают, что УДХК является перспективным лекарственным средством, обладающим выраженными антиканцерогенными свойствами, которое может использоваться для профилактики рака предстательной железы.

Кардиопротекция

Хорошо известно, что атеросклероз (наиболее распространенное хроническое заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа) протекает с формированием единичных/множественных очагов липидных, преимущественно холестериновых, отложений (атероматозных бляшек) во внутренней оболочке артерий.

Читайте также:  Салат с кальмарами - лечим печень

В соответствии с одной из множества теорий возникновения атеросклероза, взаимодействие между аполипопротеинами и рецепторами эндотелиальных клеток, происходящее задолго до повреждения эндотелия, индуцирует развитие заболевания; при этом снижение абсорбции жира в кишечнике, адекватная его трансформация в печени и уменьшение синтеза эндогенного холестерина (ХС) могут препятствовать возникновению атеросклероза.

Основываясь на положениях указанной теории развития атеросклероза, многие ученые считают применение УДХК патогенетически обоснованным при данной патологии и рекомендуют использовать ее в сочетании со стандартными гиполипидемическими препаратами (статинами). Такого мнения придерживаются R. Gelabert и соавт.

(2004), выполнившие рандомизированное проспективное исследование, в котором приняли участие больные первичной или семейной гиперхолестеринемией, не ответившие на монотерапию симвастатином/аторвастатином (n=48).

Пациентов рандомизировали для приема двойной дозы статинов или проведения комбинированной терапии УДХК и симвастатином/аторвастатином в стандартной дозировке (20 мг) на протяжении 4 мес.

Оказалось, что сочетанный прием симвастатина и УДХК способствовал более значимому снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) по сравнению с применением двойной дозы симвастатина (40 мг/сут; 118,8±8,6 vs 154,8±12,2 соответственно; р=0,0034).

Сочетание стандартной дозы аторвастатина и УДХК также ассоциировалось с наиболее благоприятными изменениями уровня ХС ЛПВП, чем монотерапия двойной дозой аторвастатина (40 мг/сут; 94,6±6,1 vs 138,7±9,0 соответственно; р=0,0037). Авторы исследования подчеркнули хорошую переносимость комбинированной терапии УДХК и симвастатином/аторвастатином.

В другом исследовании сравнивался гиполипидемический эффект 9-месячной монотерапии розувастатином (20 мг), аторвастатином (80 мг) и комбинации УДХК с розувастатином (10 мг) / аторвастатином (40 мг) у больных инфарктом миокарда и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ; n=79).

Полученные результаты позволили российским авторам (2014) заявить о сопоставимой гиполипидемической эффективности всех использованных схем, а также отметить превосходство комбинированного приема статина и УДХК в снижении уровня триглицеридов, улучшении функциональных показателей печени и уровня С-реактивного протеина.

Способность УДХК оказывать благотворное влияние на липидный спектр крови подтверждена в работе М. Derbak и соавт. (2014), которые назначали этот препарат больным хроническим гепатитом С с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, висцеральным ожирением, дислипидемией, стеатозом печени (n=118).

Дополнительное введение УДХК, адеметионина в схему стандартной противовирусной терапии ассоциировалось с уменьшением дислипидемии.

Авторы исследования считают, что именно нормализация липидного профиля позволила провести полный курс стандартной противовирусной терапии, уменьшить вероятность рецидива заболевания, а также снизить вероятность возникновения побочных эффектов противовирусной терапии.

По мнению В. Ozel Coskun и соавт. (2015), применение УДХК не только уменьшает проявления дислипидемии, но и способствует благоприятным структурным изменениям оболочки сонных артерий.

Данный вывод ученые сделали, проанализировав результаты наблюдения за больными НАСГ, не имевшими сопутствующего сахарного диабета, артериальной гипертензии или признаков гиперлипидемии (n=30). Больным назначали УДХК (15 мг/кг/сут) на протяжении 6 мес.

По завершении исследования его авторы не только зафиксировали достоверное снижение уровня печеночных ферментов, но и отметили статистически значимое изменение средних значений комплекса интима-медиа сонных артерий у больных НАСГ по сравнению со здоровыми добровольцами (0,56±0,15 vs 0,47±0,12 соответственно; р=0,001). Терапия УДХК также ассоциировалась с уменьшением явлений инсулинорезистентности (значения индекса НОМА снизились с 3,4±1,89 до 2,06±1,68; р

Источник: http://health-kz.com/arhiv/11_65_dekabr_2017/novye_aspekty_klinicheskogo_primeneniya_udhk_vyhodya_za_grani_gepatoprotekcii/

Препараты желчных кислот (УДХК)

Урсодезоксихолевая кислота — желчная кислота, растворимая в воде, которая не является токсичной для организма человека в отличие от других видов желчных кислот[1]. Впервые была выделена из желчи белого и бурого медведей, а сейчас ее получают искусственным путем.

Основные механизмы действия

Механизмы действия урсодезоксихолевой кислоты чрезвычайно разнообразны и в настоящее время пока полностью не изучены[2].

Прием УДХК приводит к вытеснению токсичных желчных кислот из печени и кишечника, таким образом препарат помогает нормализовать энтерогепатическую циркуляцию.

Встраивание молекулы УДХК в мембрану печеночной клетки приводит к стабилизации её стенки и предупреждает действие повреждающих факторов[2].

Препараты желчных кислот обладают способностью растворять холестериновые камни в желчном пузыре и желчных протоках, предупреждают гибель клеток печени, снижают уровень холестерина[2, 3]. УДХК обладает холеретическим действием, то есть активирует выведение желчи и препятствует фиброзным (рубцовым) изменениям в печени[4, 5].

Область применения

Урсодезоксихолевая кислота рекомендуется РГА в качестве компонента комплексной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в случае развития дуоденогастроэзофагеального рефлюкса, т. е.

заброса содержимого двенадцатиперстной кишки в желудок.

Она применяется с целью снижения раздражающего действия желчных кислот на стенки пищевода, а также улучшает отток желчи, что способствует уменьшению ее заброса в желудок и пищевод.

УДХК может назначаться для растворения холестериновых камней в желчном пузыре, при первичном билиарном циррозе, склерозирующем холангите, желчнокаменной болезни, неалкогольном стеатогепатите, кистозном фиброзе (муковисцидозе), хронических гепатитах, билиарном сладже, дисфункции желчевыводящих протоков, билиарном рефлюкс-гастрите, первичном холестазе беременных, холестазе, вызванном различными причинами, а также при других состояниях[3, 5].

Достоинства

Пожалуй, единственным препаратом, уровень и степень научной доказательности которого не вызывает сомнений, является урсодезоксихолевая кислота[5].

УДХК может улучшать клинические, биохимические и гистологические показатели: устраняет желтуху и кожный зуд, снимает воспаление, препятствует фиброзу, снижает концентрацию в крови маркеров холестаза и цитолиза печеночных клеток[5].

Урсодезоксихолевая кислота является единственным в мире препаратом, лечение которым доказано продлевает жизнь при первичном билиарном циррозе[5].

Она уменьшает риск развития рака при хроническом гепатите С, устойчивым к противовирусной терапии[5].

Согласно рекомендациям Европейского Общества по Изучению Печени и Американской Гастроэнтерологической Ассоциации, УДХК — препарат первого выбора для лечения холестаза беременных[5].

В рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению жёлчнокаменной болезни (ЖКБ) УДХК назначается на разных стадиях заболевания, к примеру, при билиарном сладже. Это состояние, когда в желчном пузыре сгущается желчь из-за неправильного, нерегулярного питания и ряда других причин.

Можно сказать, что билиарный сладж является первой ступенью ЖКБ, так как предшествует образованию холестериновых камней.

При приеме препарата практически отсутствуют побочные эффекты[5].

Эффективность подтверждена большой доказательной базой (степень доказательности А-В)[5].

Недостатки

Не существует форм желчных кислот для внутривенного введения, некоторые пациенты могут наблюдать временное расстройство стула (диарею) при начале приема УДХК[5].

Препараты УДХК

При выборе препарата урсодезоксихолевой кислоты стоит ориентироваться на продукты из итальянской субстанции с наиболее доступной курсовой стоимостью.

Источник: http://gepatoquestions.ru/osnovnye-preparaty/preparaty-zhelchnykh-kislot-udkhk/

Рады видеть вас на сайте Всероссийской ассоциации для больных муковисцидозом!

Применение урсодезоксихолевой кислоты при муковисцидозе

Каширская Н.Ю.

В связи с увеличением продолжительности жизни больных муковисцидозом (МВ), поражение печени становится важным клиническим проявлением, определяющим прогноз заболевания у многих больных. Цирроз печени в общем списке причин смертности при МВ стоит на третьем месте после бронхолегочных осложнений и осложнений трансплантации и составляет около 2,3- 2,5% [1].

К клиническим проявлениям поражения гепатобилиарной системы при МВ относятся: повышение уровня сывороточных ферментов, жировая дистрофия печени, ограниченный (фокальный) билиарный цирроз, мультилобулярный билиарный цирроз печени, неонатальный холестаз, желчно-каменная болезнь, холецистит и гипоплазия желчного пузыря [1]. По нашим данным, те или иные изменения гепатобилиарной системы встречаются у 90% больных муковисцидозом [2].

Поражение печени, как и многие другие фенотипические проявления МВ, зависит не только и не столько от генетического дефекта и типа мутации CFTR, но от действия генов-модификаторов, находящихся вне локуса CFTR, а также от факторов окружающей среды, включая ятрогенные [3].

Изменения в печени сначала носят ограниченный (фокальный) характер, но затем прогрессируют и приводят к мультилобулярному билиарному циррозу и портальной гипертензии. Процесс может занимать годы и даже десятилетия без выраженных клинических или биохимических проявлений.

По данным разных авторов частота выраженного поражения печени при МВ варьирует от 27 до 35%, без выявления новых случаев цирроза старше 18-20 летнего возраста [4]. По данным Усенко О.В.

Читайте также:  Ячневая каша с овощами в мультиварке - лечим печень

среди подростков и взрослых признаки поражения печени были выявлены у 61,1% больных, из них билиарный цирроз печени был диагностирован у 52,8%, стеатогепатоз (жировая дистрофия) — у 8,3% пациентов [5].

Следует помнить, что у 1,5% пациентов поражение печени является первым клиническим симптомом МВ; именно поэтому в диагностический алгоритм при циррозе печени неясной этиологии рекомендуется включать потовый тест для исключения МВ [3].

Ранняя диагностика поражений печени у больных МВ приобретает особую актуальность, так как ряд авторов указывают на обратимый характер (на фоне лечения) таких изменений, как жировой гепатоз и холестаз.

Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению поражения печени при муковисцидозе для подтверждения наличия осложнения со стороны печени необходимо иметь хотя бы два из перечисленных далее симптомов [4,6].

Изменения при проведении общего клинического осмотра:

— гепатомегалия, т.е. увеличение размеров печени по сравнению с возрастными нормами, при пальпации выступание ее границ более чем на 2 см из-под края реберной дуги по срединно-ключичной линии, подтвержденное данными УЗИ. Обнаружение увеличения левой доли печени при пальпации в эпигастральной области чаще всего указывает на уже развившийся мультинодулярный цирроз.

— и/или спленомегалия, подтвержденная данными УЗИ.

Нарушение печеночной функции, определяемое как увеличение концентрации трансаминаз (АЛТ и АСТ) и ГГТП выше нормы, выявленное 3 или более раз за последние 12 месяцев наблюдения и после исключения других возможных причин поражения печени.

Ультразвуковые признаки поражения печени (повышение и/или гетерогенность эхогенности, неоднородность паренхимы, узлы) или портальной гипертензии (спленомегалия, повышение толщины малого сальника, спонтанные спленоренальные анастомозы, крупные коллатеральные вены, асцит) или билиарные нарушения (расширение желчных протоков).

В настоящее время нет эффективных методов лечения, которые могли бы предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ. Трансплантация печени является методом выбора при терминальной стадии заболевания печени [7].

Цель консервативной терапии – улучшить реологические свойства и пассаж желчи, изменить состав желчных кислот. Единственным этиотропным лекарственным препаратом при МВ, доказавшим свою эффективность и безопасность при длительном применении даже у пациентов первого года жизни, является урсодезоксихолевая кислота (УДХК).

Еще в 1992 году, используя метод сцинтиграфии итальянскими учеными было показано, что УДХК при МВ улучшает продвижение желчных кислот за счет стимуляции богатого бикарбонатами желчеотделения [8]. Именно этот механизм важен для коррекции нарушений в печени при МВ, где желчные протоки забиты вязкими и плотными секретами.

УДХК обладает прямым цитопротективным действием, благодаря способности молекул УДХК образовывать друг с другом димеры и в таком виде встраиваться в мембраны гепатоцитов, тем самым, делая их неуязвимыми к цитотоксичным мицеллам. УДХК стимулирует Са-зависимые хлорные каналы и обладает иммунорегуляторными свойствами [1].

Считается, что УДХК положительно влияет на активность ферментов печени, ее секреторную функцию, билиарный дренаж, гистологию и соотношение незаменимых жирных кислот, уменьшает литогенность желчи, предотвращает бактериальную транслокацию и развитие эндотоксемии.

Кроме того, было показано, что длительное применение УДХК может задержать прогрессирование цирротических изменений и даже частично восстановить участки фокального билиарного цирроза [9,10,11], правда достоверные данные о снижении смертности и необходимости проведения трансплантации печени при приеме УДХК отсутствуют [7].

УДХК рекомендуется назначать больным МВ всех возрастов с признаками поражения гепатобилиарной системы [4,6].

Многие зарубежные данные и клинические испытания в России указывают на необходимость назначения УДХК в дозе не менее 20 мг/кг/сут больным МВ при начальных клинико-лабораторных признаках поражения печени, т.е. еще в доклиническую стадию поражения печени.

Обсуждается необходимость назначения УДХК в период новорожденности, сразу после установления диагноза муковисцидоза [3].

Через 3 и 6 месяцев терапии УДХК должно быть проведено клинико-лабораторное обследование и при необходимости дозировки препарат могут быть повышены до 25–30 мг/кг/сут, Суточная доза УДХК должна делиться, как минимум на 2 приема из-за недостаточного интестинального всасывания, желательно принимать препарат во второй половине дня [3,6,12].

Многие годы в России в детской гастроэнтерологии применяются два препарата УДХК: Урсосан фирмы Про.Мед.ЦС Прага a.s. (Чехия) и Урсофальк, фирмы «Др. Фальк Фарма ГмбХ» (Германия). Наибольший положительный опыт накоплен нами по применению Урсосана, т.к. наши пациенты в основном используют именно его.

Урсосан имеет в своих показаниях применения — муковисцидоз. В настоящее время около 90% детей и взрослых из Москвы и Московской области получают Урсосан в рекомендованных дозировках, при этом около 10% – более 15 лет.

С 1994 года нами не было зарегистрировано ни одного серьезного случая непереносимости Урсосана, потребовавшего его отмены.

Появившееся в последнее время на Российском фармацевтическом рынке большое количество лекарственных форм УДХК, включая отечественные, в противопоказаниях имеют детский возраст и наличие выраженных нарушений функции поджелудочной железы.

Учитывая, что более 70% больных в РФ это – дети, а экзокринная панкреатическая недостаточность выявляется у 90%, безопасность приема таких препаратов вызывает пока настороженность.

Необходимо учитывать, что при циррозе печени за счет выраженного нарушения функции печени может значительно нарушаться метаболизм фармакологических препаратов с последующими неконтролируемыми побочными эффектами. В связи с этим у таких больных возможно применение лишь абсолютно показанных и достоверно безопасных лекарственных средств [3].

Библиография:

Kobelska-Dubiel N1, Klincewicz B1, Cichy W1. Liver disease in cystic fibrosis. Prz Gastroenterol. 2014;9(3):136-41.

Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук М. 2001 – с.46.

Каширская Н.Ю. Изменения со стороны гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом (клиника, диагностика, лечение). С. 325-345. В книге Муковисцидоз. Под редакцией Н.И.Капранова и Н.Ю.Каширской. Москва, Медпрактика-М, 2014 г., 672 с.

Smyth A.R., Bell S.C., Bojcin S., Bryon M., Duff A., Flume P., Kashirskaya N., Munck A., etc. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines Journal of Cystic Fibrosis Volume 13, Supplement 1, Pages S23–S42, May 2014.

Усенко О.В. Поражения гепатобилиарной системы у взрослых больных муковисцидозом. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. С. Петербург 2005, с.24.

Debray D., Kelly D., Houwen R., Strandvik B., Colombo C. Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease. J Cyst Fibros 2011;10(2):S29–36.

Cheng K., Ashby D., Smyth R. Ursodeoxycholic acid for Cystic Fibrosis-related liver disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Cochrane Database Syst Rev. 2014 Dec 15;12:CD000222. doi: 10.1002/14651858.CD000222.pub3.

Colombo C., Castellani M.R., Balistreri W.F., Seregni E., Assaisso M.L., Giunta A. Scintigraphic documentation of an improvement in hepatobiliary excretory function after treatment with ursodeoxycholic acid in patients with Cystic Fibrosis and associated liver disease. Hepatology 1992;15:677–84.

Siano M., De Gregorio F., Boggia B., et al. Ursodeoxycholic acid treatment in patients with cystic fibrosis at risk for liver disease. Dig Liver Dis 2010; 42: 428-31.

Lamireau T, Monnereau S, Martin S, et al. Epidemiology of liver disease in cystic fibrosis: a longitudinal study. J Hepatol 2004; 41: 920-5.

Kappler M., Espach C., Schweiger-Kabesch A., Lang T., Hartl D., Hector A., Glasmacher C., Griese M. Ursodeoxycholic Acid Therapy in Cystic Fibrosis Liver Disease. A Retrospective Long-term Follow-up Case-Control Study. Aliment Pharmacol Ther. 2012;36(3):266-273.

Читайте также:  Меню "неделька" - лечим печень

Colombo C., Crosignani A., Assaisso M.L., et al. Ursodeoxycholic acid therapy in Cystic Fibrosis associated liver disease: a dose-response study. Hepatology 1992; 16:924–30.

Источник: http://mukoviscidoz.org/nauchnie-stati-cf/lekcii/368-primenenie-ursosana-pri-mukoviscidoze.html

Роль гепатопротекторов в практике терапевта поликлинической службы

Колесниченко О. В., врач высшей категории, заместитель главного врача по лечебной работе ГККП » Поликлиника № 3″ г. Костанай. 

Согласно данным ВОЗ за последние 20 лет во всем мире наметилась отчетливая тенденция к росту числа заболеваний печени, обусловливающих высокую смертность населения.

Сегодня в мире количество больных с различной гепатобилиарной патологией превышает 2 млрд. человек.

Резкому увеличению числа больных с хроническими заболеваниями печени способствовали увеличение уровня заболеваемости вирусными и токсическими гепатитами, а также существенный рост числа больных с ожирением и сахарным диабетом. 

Введение: 

Сегодня в программе комплексного лечения патологии печени различают два основных направления: этиотропную и патогенетическую терапию. 
Этиотропная терапия, как правило, применяется при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения и направлена на подавление репликации возбудителя заболевания и его элиминацию. 

Основу же патогенетической терапии составляют препараты, влияющие на структуру и функцию гепатоцитов. Эти средства патогенетической терапии принято обозначать термином «гепатопротекторы». Гепатопротекторы повышающие устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям; усиливают их обезвреживающую функцию и способствуют восстановлению нарушенных функций печеночных клеток. 

Действие гепатопротекторов направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение ее устойчивости к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию в печени процессов регенерации. Показаниями к применению гепатопротекторов являются алкогольные и неалкогольные стеатогепатиты, лекарственные, токсические, холестатические и вирусные поражения печени (в дополнение к этиотропной терапии).

Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R. Preisig еще в 1970 г.: 

  • достаточно полная абсорбция; 
  • наличие эффекта «первого прохождения» через печень; 
  • выраженная способность связывать или предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений; 
  • возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление; 
  • подавление фиброгенеза; 
  • стимуляция регенерации печени; 
  • естественный метаболизм при патологии печени; 
  • экстенсивная энтерогепатическая циркуляция; 
  • отсутствие токсичности.

В терапии заболеваний печени из препаратов разных групп наибольшее значение имеет урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — гидрофильная нетоксичная третичная желчная кислота, образующаяся под действием бактериальных ферментов из 7-кето-литохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки. На фоне приема препарата уменьшается энтерогепатическая циркуляция гидрофобных желчных кислот, предупреждается их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков. УДХК обладает антиоксидантным действием, снижает холестаз-опосредованную иммуносупрессию.

Научно доказано, что УДХК оказывает гепатопротекторный, антихолестатический, иммуномодулирующий, гипохолестеринемический, литолитический и антиапоптический эффект.

Применяют препарат при острых и хронических гепатитах различной этиологии, включая вирусные и аутоиммунные. УДХК оказывает терапевтический эффект при неалкогольном стеатогепатите, первичном билиарном циррозе, гепатопатии беременных.

Назначение УДХК считается оправданным при заболеваниях печени, сопровождающихся или вызванных холестазом.

УДХК представляется наиболее эффективным средством, применяемым для патогенетического лечения первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и первичного склерозирующего холангита.

Влияние УДХК на течение ПБЦ оценено в ряде развернутых рандомизированных исследований, в большинстве из которых доза препарата составляла 13-15 мгна 1 кг массы тела в сутки.

Результаты почти всех исследований, а также их суммирование выявили повышение продолжительности жизни больных без выполнения трансплантации печени. Терапия УДХК снижает частоту развития варикозно-расширенных вен пищевода с 58 до 16%.

Наряду с влиянием на выживаемость важный эффект УДХК представлен повышением качества жизни больных, связанным в первую очередь с уменьшением зуда. УДХК — безопасный препарат, практически не имеющий побочных эффектов. Возможно некоторое послабление стула. Курс лечения должен быть длительным — не менее 1 года, по данным ряда авторов — пожизненным.

По данным ряда авторов (А. Р. Рейзис и др.

), добавление УДХК к α-интерферону при хроническом гепатите С не только обусловливает более быструю нормализацию биохимических показателей, но и потенцирует противовирусный эффект (41,5% в группе больных, получавших интерферонотерапию + УДХК, по сравнению с 27,7% в группе монотерапии α-интерфероном), сопряженный со снижением частоты возникновения рецидивов (10 против 26,6%). Патогенетическая терапия УДХК рекомендуется больным вирусными гепатитами при наличии отягощающих факторов, таких как подростковый возраст, нарко- и токсикомании, алкогольно-вирусные поражения печени, беременность, онкогематологические заболевания, гемофилия.

Цель: 

1. Оценить степень влияния препарата Урсосан на клинико-функциональные и биохимические показатели при различных заболеваниях печени, доказать эффективность лечения различной гепатопатологии с применением Урсосана.
2. Подтвердить соответствие препарата Урсосана мировым требованиям к гепатопротекторам. 

Материалы и методы:

В комплексное исследование были включены 49 больных в возрасте от 35 до 63 лет. Из них женщин 23, мужчин 26. Все находились под наблюдением в ГККП «Поликлиника № 3» г. Костанай. По диагнозам распределение такое: ЖКБ — 18 больных: 12 женщин, 6 мужчин. Жировой гепатоз и сахарный диабет 12 больных: 8 мужчин и 4 женщины.

С алкогольной болезнью печени −9 больных: 2 женщин и 7 мужчин. С гепатитами различной этиологии- 10 больных: 3 женщин и 7 мужчин.

Диагноз всем больным выставлялся на основании жалоб, клинических проявлений, биохимических методов обследования: общий билирубин с фракциями, АЛТ, АСТ, общий белок, мочевина, креатинин, глюкоза в крови, холестерин и УЗИ диагностики.

Основные цели лечения:

Устранение последствий хронического холестаза, подавление патологического процесса снижения литогенности желчи при различных гепатопатологиях. 
Продолжительность лечения составила от 3-х до 6-ти месяцев. В программу лечения, помимо стандартной терапии, была назначена терапия УДХК (Урсосан) в дозе от 10-15 мг/кг в сутки. 

У большей половины пациентов с явлением внутрипеченочного холестаза на ранних стадиях заболевания при относительно удовлетворительном состоянии появлялись жалобы на слабость, вялость, ухудшение аппетита, тошноту, отрыжку, что характерно для заболеваний печени и ЖКТ. Умеренная желтуха слизистых оболочек и кожных покровов отмечались на фоне тяжелого холестаза у пациентов с явлениями жирового гепатоза и сахарного диабета. Кроме желтухи на коже определялись следы от расчесов. 

По истечении 3-х месяцев лечения был проведен контроль состояния больных и биохимический контроль.

Так как, при пероральном приеме Урсосана в общем пуле желчных кислот доля УДХК увеличивается до 60%, это приводит к уменьшению всасывания токсичных желчных кислот и поступлению их в печень.

Вследствие этого достоверное улучшение самочувствия было у 47 больных — 95,9% (уменьшен зуд кожи, уменьшение астенизация, горечи во рту, боли в правом подреберье). 
В результате систематического приема Урсосана улучшились показатели печеночных проб (билирубин, АСТ, АЛТ, ЩФ).

По истечении 6 месяцев данные показатели сохранились в пределах нормы. У 2-х больных выявлена резистентность к терапии, им была увеличена доза Урсосана до 20 мг/кг в сутки. В связи с послаблением стула было решено на некоторое время приостановить лечение Урсосаном.

Результаты:

После проведенного курса лечения достоверно улучшились биохимические показатели — 47 больных (95,9%). УЗИ картина улучшилась у 39 пациентов- 79,5%.

Улучшение общего самочувствия, исчезновение дискомфорта, болей в правом подреберье, горечи во рту — 49 больных- 100%.

Экологический эффект снижения уровня заболеваемости в сравнении с предыдущим наблюдением (без включения в программу лечения Урсосана) на 38%.

Выводы:

1. На основании проведенных наблюдений можно заключить, что сроки лечения и клиническая эффективность урсотерапии при патологии билиарного тракта зависит от вида патологии и длительности лечения. Включение в комплекс лечения Урсосана и лечение им на протяжении 3-6 мес.

, способствует ликвидации осадка в желчном пузыре, оказывает положительную динамику на размеры и структуру печени, подтверждаемую результатами УЗИ. 2.

Урсосан улучшает клинический симптомокомплекс (тошнота, зуд, желтуха, общее самочувствие) и биохимический симптомокомплекс (цитолиз, холестаз). Улучшается качество жизни больных. 3.

На фоне лечения Урсосаном клинический эффект более 90% наблюдается уже в первые две недели лечения больных с внутрипеченочным холестазом. 4. Урсосан полностью соответствует всем мировым требованиям к гепатопротектору.

5. Все эти наблюдения подтверждают информацию о необходимости использования Урсосана при болезни печени и желчевыводящих путей.

Источник: https://doctor.kz/spec/news/2012/02/10/12757

Ссылка на основную публикацию